江泽飞

蒽环类作为乳癌化疗中最常用的药物，无论在乳癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳癌术后辅助治疗中都占有非常重要的位置，而表阿霉素比阿霉素毒性更低，更受患者和临床医生的欢迎，本文讨论表阿霉素等蒽环类药物在乳腺癌化疗中的作用和研究新进展。

　　一、早期乳癌术后辅助化疗的共识

　　1、早期乳癌术后辅助化疗基本共识

　　2000年11月，美国NIH召开乳癌辅助治疗专题会议, 回顾公开发表的2230篇有关乳癌辅助治疗的文献，就乳癌辅助治疗原则达成一些共识[1，2]，提供医生和患者在决定治疗时参考。与会专家认为术后辅助化疗已成为早期乳癌标准治疗的一个重要组成部分。因为无论腋淋巴结阳性或阴性，也无论绝经前还是绝经后，甚至年龄到70岁，辅助化疗都能改善乳癌术后的无病生存和总生存。会议就早期乳癌术后辅助化疗达成以下基本共识：

　　（1） 2-3种药物联合化疗的效果优于单药化疗。

　　（2） 目前认为最合适的疗程是4-6个月内完成4-6个周期化疗。

　　（3） 加用蒽环类药物（阿霉素和表阿霉素）能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。

　　（4） 随机临床研究表明，阿霉素和环磷酰胺的剂量达到标准量后，再增加剂量并不提高疗效。

　　（5） 临床研究至今尚无法证明超大剂量化疗的效果优于标准剂量化疗，目前强烈化疗联合造血干细胞移植仍处于探索研究阶段。

　　（6） 紫杉类药物是目前治疗复发转移乳癌最有效的药物，腋淋巴结阳性患者在AC方案后，再加用紫杉类药物辅助治疗可以提高效果。目前尚无证据支持，在腋结阴性患者需要使用紫杉类药物。

　　（7） 化疗加三苯氧胺的效果优于化疗，所以激素受体阳性患者化疗结束后，应该加服三苯氧胺。

　　（8） 目前尚无更好的生物学指标，来帮助选择究竟哪些患者需要化疗。Her-2对辅助化疗的指导意义有待研究。

　　（9） 由于大部分患者都可能受益于辅助化疗，所以很难确定哪些患者可以不要化疗。一般认为，腋淋巴结阳性或肿瘤大于1.0cm的患者都应考虑辅助化疗。而腋结阴性，肿瘤1.0cm以下是否可以不要化疗，也还需要根据病人其他预后指标来定。

　　（10）有关年龄70岁以上的患者辅助化疗的资料不多，化疗可能有益，但要考虑患者是否能耐受化疗的毒性，以及化疗有增加与癌无关死亡率的风险。

　　2、蒽环类药物用于老年患者术后化疗

　　随着人口老龄化, 老年妇女乳癌术后辅助化疗成为今后需要认真面对的问题, 而至今关于老年乳癌患者的辅助治疗尚无标准的方案。化疗对老年患者可能获益，但对化疗的毒性评估并不充分。

　　一项来自法国的研究报告，从2000年起，70岁以上标准手术和放疗后患者，分别接受标准的CMF联合化疗、表阿霉素剂量为75mg/m2的FEC联合方案（FEC75）、表阿霉素剂量为100mg/m2的FEC100三组，研究老年患者对不同化疗方案的耐受性。全组总共95例患者入组，中位年龄为75岁（范围70－85岁）。化疗方案分别为：CMF 60例,FEC75 11例,FEC100 17例。共有6例患者未完成计划的治疗而中途终止, 其中CMF组2例，FEC 75组4例, FEC100组无一人中断治疗。FEC100组所有患者均接受了G-CSF（粒细胞集落刺激因子）和Epo（促红细胞生成素）治疗，而FEC 75组91% (10/11) 患者预防性应用G-CSF，45.5% (5/11) 患者需接受Epo治疗。18例FEC组中16例发生 III-IV级毒性，发生率91.7%，中性粒细胞减少性发热9例, 肺栓塞2例, 需要输血有3例。

　　研究结果提示，在充分的支持治疗下，蒽环类药物用于老年乳癌患者治疗是可行的，具有很好的安全性。

　　3、蒽环类基础上加紫杉类药物进一步提高早期乳癌术后辅助化疗的疗效

　　国际多中心研究CALGB 9344[3]，是比较阿霉素联合环磷酰胺的AC化疗后加或不加紫杉醇，对腋淋巴结阳性乳癌术后的疗效，共有3121例患者入组，AC 4个周期后，再随机分为加紫杉醇175 mg/m2或不加紫杉醇组。最新临床结果显示，加用紫杉醇组的6年无病生存期和总生存期均有显著改善，从而确定了紫杉醇在标准AC 4个周期后能进一步提高疗效。

　　BCIRG 001试验[4]则是比较含多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺的TAC方案与标准FAC方案，在腋结阳性乳癌辅助治疗的效果。2002年5月ASCO报告了中位随访33个月的结果，3年无病生存率从FAC的74%提高到82%（P=0.001）， 分层分析显示在腋结1-3个的优势更为明显（90% 与79% ，P=0.0002），ER阳性和ER阴性组中，TAC均优于FAC，HER-2过表达组TAC的优势更为明显。但TAC组不良反应显著高于FAC组。

　　CALGB 9741研究结果[5]，比较腋结阳性乳癌术后辅助治疗中，蒽环类基础上加紫杉类药物的随机临床研究，比较两周一次密集化疗与三周一次常规间隙化疗、单药序贯化疗（A-T-C）与联合化疗(AC联合T) 的效果。随访结果显示，密集化疗组4年无病生存率和总生存期优于常规间隙化疗组。多变量COX分析显示，密集化疗比常规间隙化疗无病生存风险下降26%（P=0.010），死亡风险下降31%（P=0.031），而同为密集化疗或常规间隙化疗的单药序贯和联合用药疗效并无显著差异。

　　4、蒽环类药物的剂量－效应关系

　　临床研究结果表明，阿霉素达到60mg/m2剂量后，再增加剂量并不提高疗效。而表阿霉素存在明显的剂量提高疗效提高的关系。

　　法国辅助治疗研究组（FASG）完成的一项III期随机对照多中心临床试验[6]，比较FEC-100 与 FEC-50 用于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗，1990年4月至1993年7月入组结束，FEC-50组表阿霉素的剂量为每三周一次50 mg/ m2；FEC-100表阿霉素的剂量为每三周一次100 mg/ m2。中位随访时间67个月的结果显示，FEC-100的5年无病生存率为66.3%，FEC-50的5年无病生存率为54.8%，统计学差异有显著意义（P＝0.03）。FEC-100的5年总生存率为77.4%，FEC-50的5年总生存率为65.3 %，统计学差异有非常显著意义（P＝0.007）。

　　III/IV度血液学毒性比较，FEC-100组和FEC-50组中性白细胞减少症的比例分别为25.2％和11.1％，但发热或感染的比例仅为3.4％/0, 贫血的比例分别为0.8％和0，而FEC-100组和FEC-50组两组均无III/IV度血小板减少。

　　临床试验结果显示，表阿霉素存在明显的剂量－效应关系，采用FEC-100方案患者的无复发生存率和总生存率明显高于采用FEC-50方案者，FEC-100方案同FEC-50方案相比复发相对危险性降低了32%，而死亡相对危险性降低了31%，应用FEC-100 方案后出现的急性和迟发性毒性反应都是可控制的。最近公布随访10年的结果更进一步证实了上述结果[7]。

　　5、单药密集序贯高剂量表阿霉素和紫杉类治疗高危乳癌术后

　　德国Ⅲ期临床研究结果[8]，入组患者为腋窝阳性淋巴结≥4个的高危乳腺癌,研究目的观察无复发生存时间和不良反应,1284例患者随机分两组, E-T-C单药序贯组: 3周期EPI 150mg/m2, 3周期多西紫杉醇225mg/m2,3周期CTX 2500mg/m2, 1/2周，治疗中G-CSF支持（5μg/Kg/SC, d3-10），随机分为预防性应用EPO组和未预防用EPO组；EC联合→T组，4周期 EC（EPI 90mg/m2, CTX 600mg/m2），4周期多西紫杉醇175mg/m2，1/3周。该临床研究比较剂量-密度与剂量-强度化疗，随访28个月的结果显示，密集单药序贯E-T-C组的无复发生存时间和总生存均优于常规间隙的EC→T组，而ETC组中绝经后或阳性淋巴结≥10个的患者获益更多，无论患者ER受体如何，ETC方案均能使患者的无复发时间延长。不良反应可以控制，预防性应用促红细胞生成素可降低贫血发生率。

　　6、表阿霉素辅助治疗乳腺癌患者心脏功能远期随访

　　法国辅助治疗协作组05试验[6],接受FEC辅助化疗的淋巴结阳性无复发乳腺癌患者评价远期心脏功能，在该研究中患者接受6疗程的FEC50方案或6疗程的FEC100方案。150例无复发患者 (65例接受FEC50方案；85例接受FEC100方案)评估远期心脏功能。评估指标包括化疗结束后发生的心脏不良事件、生命体征、伴发疾病、心电图、同位素评估左室射血分数（LVEF）以及心脏超声指标。不正常指标由心脏病专家和肿瘤学家进行盲法评估。中位随访102月结果显示：在FEC100治疗组，5例患者放射性同位素法评估LVEF小于50％，2例患者发生可能与治疗相关的充血性心力衰竭（CHF）；在FEC100治疗组，有18例患者发生无症状的左室功能不全（LVD），其中8例可能与治疗相关，评估2年后，这18例患者仍然无症状；而FEC50治疗组有1例患者发生LVD。8年随访结论，对大部分原发性乳腺癌，接受FEC100方案的患者在无病生存率和总生存率方面的获益超过发生心脏毒性的风险，在选择患者应用FEC100方案时应认真评估患者发生心脏不良事件的风险。